日本語フィールド
著者：*Kazunori Murai, Hiroshi Ureshino, Takashi Kumagai, Hideo Tanaka, Kaichi Nishiwaki, Satoshi Wakita, Koiti Inokuchi, Toshihiro Fukushima, Chikashi Yoshida, Nobuhiko Uoshima, Toru Kiguchi, Masayuki Mita, Jun Aoki, Satoshi Kimura, Kaori Karimata, Kensuke Usuki, Joji Shimono, Yoshiaki Chinen, Junya Kuroda, Yasufumi Matsuda, Kensuke Nakao, Takaaki Ono, Katsumichi Fujimaki, Hirohiko Shibayama, Chisaki Mizumoto, Tomoharu Takeoka, Katsuhiro Io, Takeshi Kondo, Masatomo Miura, Yousuke Minami, Takayuki Ikezoe, Jun Imagawa, Ayako Takamori, Atsushi Kawaguchi, Junichi Sakamoto, Shinya Kimura題名：Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase (DAVLEC): a single-arm, multicentre, phase 2 trial発表情報：Lancet Haematol 巻: 8 号: 12 ページ: e902-e911キーワード：概要：【研究成果の概要】
佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科の木村晋也教授らのグループは、70歳以上の高齢者慢性骨髄性白血病 (CML) 患者では、特効薬であるダサチニブ（商品名スプリセル）は標準的な治療量である1日100mgではなく、5分の1の1日20mgで開始し、効果や副作用を見ながら増減していくことで、より有効に、より安全に使用できることを多施設共同臨床試験で証明した。本内容は、「ランセット血液学」にオンラインで11月23日に発表された。
【研究成果の公表媒体（論文や学会など）】
Lancet Haematology（ランセット血液学）
【開発の背景】
CMLは難治性の血液がんであり、異常遺伝子BCR-ABLにより発病する。2001年にBCR-ABLを特異的に攻撃するABL阻害剤、メシル酸イマチニブ（商品名グリベック）が承認されるまで、造血幹細胞移植が成功する以外には完治する治療法がなく、ほとんど全ての患者が数年以内に亡くなっていた。しかし、イマチニブの登場によって劇的に予後は改善し、イマチニブを最初からきちんと服用すれば、ほぼ死なない病気となった。しかし、一部の患者でイマチニブが効かなくなる、あるいは副作用で継続できない患者もいた。そこで、より強力な第二世代ABL阻害剤であるダサチニブなどが開発された。その後、CMLと診断後最初からダサチニブを服用した場合、イマチニブより効果が高いことが報告され、CMLの一般的な治療薬となった。しかし高齢者、特に70歳以上の患者では、標準量の1日100mgを服用すると重篤な副作用が出現することが多く、治療法が確立されていなかった。実臨床では、適宜ダサチニブを減量して高齢の CML患者に使用することが行われてきたが、明確にどこまで減量をしてよいかは不明であった。そこで村井一範（岩手県立中央病院血液内科長）や木村晋也らは、全国25の病院と臨床試験グループ(DAVLEC)を作り、高齢CML患者に対するダサチニブの最適な投与量を求める研究を行った。
【研究の内容】
CMLに対する前治療歴がない患者に対しダサチニブを標準量の5分の1（1日20mg）という超少量で経口投与を開始した。その後、治療効果や副作用の発現状況に応じて、この開始用量を増減させた。治療開始後12カ月時点でのBCR-ABL遺伝子が治療開始前の0.1%以下になる分子遺伝学的大寛解（MMR）の達成率で効果を評価した。2016年11月1日から2019年10月30日の間に、52名の患者が1日20mgのダサチニブ治療を受けた。診断時の平均年齢は77.5歳であった。12ヶ月後のMMR率は31人(60 %) であった。23人(44 %) の患者は、十分な効果が得られたため、20mg より増量する必要が無かった。標準的な治療法では約 20 %の患者で認める重篤な好中球減少、血小板減少や胸水は、本試験では認めなかった。全年齢層を対象とした1日100mg のダサチニブの試験と比較して、DAVLEC試験では、より高い効果で、少ない副作用であった。
【今後の展開】
1日20mg という超少量での臨床試験は世界初めてであり、多くの高齢者では1日20mgで開始して良好な結果が得られることが示された。この結果が、日本以外の高齢CML患者でも同じであれば、他国の高齢CML患者も、より効果が高く、より安全に治療が受けられることになり、世界的な治療ガイドラインを塗り替えることが期待される。薬を5分の1にできるということは、安全性だけでなく、患者個人の医療費が減るだけでなく、国民医療費の削減にもつながる。抄録：英語フィールド
Author：*Kazunori Murai, Hiroshi Ureshino, Takashi Kumagai, Hideo Tanaka, Kaichi Nishiwaki, Satoshi Wakita, Koiti Inokuchi, Toshihiro Fukushima, Chikashi Yoshida, Nobuhiko Uoshima, Toru Kiguchi, Masayuki Mita, Jun Aoki, Satoshi Kimura, Kaori Karimata, Kensuke Usuki, Joji Shimono, Yoshiaki Chinen, Junya Kuroda, Yasufumi Matsuda, Kensuke Nakao, Takaaki Ono, Katsumichi Fujimaki, Hirohiko Shibayama, Chisaki Mizumoto, Tomoharu Takeoka, Katsuhiro Io, Takeshi Kondo, Masatomo Miura, Yousuke Minami, Takayuki Ikezoe, Jun Imagawa, Ayako Takamori, Atsushi Kawaguchi, Junichi Sakamoto, Shinya KimuraTitle：Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase (DAVLEC): a single-arm, multicentre, phase 2 trialAnnouncement information:Lancet Haematol Vol: 8 Issue: 12 Page: e902-e911An abstract：Abstract
Background: BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are commonly initiated in older patients with chronic myeloid leukaemia in the chronic phase at standard doses. However, because of their safety profile in this population, appropriate therapy has not been established. We aimed to investigate whether a lower than standard dose of dasatinib was an appropriate therapy for older patients with chronic myeloid leukaemia in the chronic phase.
Methods: DAsatinib, Very Low-dose, for Elderly CML-CP patients (DAVLEC) was a multicentre, single-arm, phase 2 trial done in 25 Japanese hospitals. We enrolled patients older than 70 years with newly diagnosed chronic myeloid leukaemia in the chronic phase, ECOG performance status 0-2, and no previous treatment for CML other than hydroxyurea within 4 weeks. Second-generation TKI dasatinib was given orally at a starting dose of 20% of the standard dose (20 mg/day). If the treatment was assessed as optimal response at 3 months, 6 months, and 9 months and adverse events were grade 2 or better (according to the NCI Common Toxicity Criteria v 4.0), the same dose was continued. If response was suboptimal and adverse events were grade 2 or better, the dose was increased by 20 mg/day. Once a dose reduction had been made because of a grade 3 or worse adverse event, there were no further dose increases. Treatment was discontinued if assessed as failure (disease progression to the accelerated phase or acute phase). The primary endpoint was the achievement of major molecular response at 12 months, assessed using a per-protocol analysis. This trial is registered at with the UMIN clinical trial registry, UMIN000024548, and has completed its planned observation period.
Findings: Between Nov 1, 2016, and Oct 30, 2019, 52 patients received first-line dasatinib therapy at 20 mg/day. The median age at diagnosis was 77·5 years (73·5-83·0). 35 (67%) patients were male and 17 (33%) were female. 31 (60%) of 52 patients reached major molecular response at 12 months (one-sided 95% CI 48-71), with a median follow-up of 366 days (IQR 353-372). Grade 3-4 adverse events were reported in 12 (23%) patients. Neutropenia was the most frequent grade 3-4 adverse event, occurring in three (6%) patients. No treatment-related deaths were observed.
Interpretation: Low-dose dasatinib at 20mg/day is worthy of consideration as a starting dose for older patients with newly diagnosed chronic myeloid leukaemia in the chronic phase. However, this dose needs to be further studied in a larger cohort and with a more ethnically diverse population.